No CHUAC temos como neurólogas de referencia á Dr. Lema e á Dr. López del Real pero na asociación tamén contamos coa colaboración do Dr. Prieto, que o 24 de xaneiro deste ano, nos deu unha conferencia organizada coa colaboración do Rotary Club, sobre
Nuevos tratamientos na Esclerosis Múltiple.
A continuación e xa que o Día Nacional da Esclerose Múltiple está próximo, deixámosvos aquí o contido da conferencia que o Dr. José María Prieto, do Servizo de Neuroloxía do Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, nos ofreceu nesas datas:
NUEVOS AVANCES EN LA ESCLEROSIS
MULTIPLE
J.M. PRIETO GONZÁLEZ
SERVICIO
DE NEUROLOGIA
HOSPITAL
CLINICO UNIVERSITARIO
SANTIAGO
DE COMPOSTELA
La esclerosis múltiple
(EM) es la enfermedad inflamatoria crónica más común del sis tema
nervioso central (SNC) y la causa más frecuente de discapacidad no
traumática entre los adultos jóvenes. Su causa se desconoce aunque
sabemos que en su desarrollo intervienen diferentes mecanismos
inmunitarios de elevada complejidad. Se presenta en sujetos
genéticamente pre dispuestos en los que un factor ambiental
desconocido activaría células inmu nes que permanece rían
“dormidas” durante un cierto número de años; su reactivación
posterior por factores desconocidos (tal vez una infección por
virus) les permitiría pasar al interior del sistema nervioso central
(SNC) y una vez allí reconocer de forma equívoca al antígeno
frente al cual se habían hecho reactivas (por un mecanismo
denominado mimetismo molecular) ocasionando una reacción
inflamatoria en cadena que tendría como resultado final la lesión
de la lámina de mielina y posteriormente de las propias células
nerviosas. Así pues, en la actualidad se supone que existen un
proceso inflamatorio y un proceso degenerativo que aunque se
superponen, dan lugar a un predominio diferente en la presentación
de los síntomas con brotes al inicio (fase inflamatoria) y
degeneración progresiva después de varios años (fase
neurodegenerativa).
Los
diferentes fenómenos de inflamación, desmielinización, daño
axonal y remielinización no se distribuyen de forma homogénea
durante la evolución de la enfermedad: en las primeras fases el
grado de infiltración inflamatoria, de desmielinización y de daño
axonal y la capacidad de resolución de la inflamación y de
remielinización van a condicionar la intensidad de la pérdida
axonal; en una segunda fase van a predominar los fenómenos de
degeneración axonal lenta y persistente y la cicatrización
(gliosis) sobre los fenómenos inflamatorios.
Sin
embargo debemos considerar la posibilidad de una evolución menos
agresiva que se ha denominado “forma benigna de la esclerosis
múltiple” (EMB). Corresponde a un subgrupo de pacientes que
durante su evolución desarrollan una discapacidad mínima que les
permite mantener unas expectativas laborales y personales similares a
las de una persona sin EM. En una conferencia de consenso celebrada
en 1966 se definió la EMB como “la forma de evolución clínica de
EM que después de 15 años mantiene íntegra la capacidad funcional
del paciente”. En la actualidad la definición más ampliamente
utilizada para la EMB es aquella que considera la existencia de una
mínima o nula discapacidad (correspondiente a un paciente que camina
sin ayuda) después de 10 años de evolución. Hay varios factores
que podrían ser responsables de un curso benigno:
La
ausencia de afectación progresiva del tejido cerebral aparentemente
normal.
La
posibilidad de resolución completa del fenómeno inflamatorio en
los brotes.
La
capacidad de remielinizacion y protección de los axones junto con
la presencia de factores neuroprotectores.
No
obstante, el estudio de la historia natural de la enfermedad ha
puesto de manifiesto que la EM forma parte de un amplio espectro de
enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas del SNC de
causa autoinmune en la que su característica fundamental es la
heterogeneidad: después del primer brote los pacientes pueden
presentar múltiples brotes, con o sin secuelas, y en unos pocos
casos pueden sufrir pocos brotes separados en el tiempo con
recuperación completa y un leve o nulo acúmulo de discapacidad con
los años. Es muy probable que en esa heterogeneidad estén
implicados factores genéticos que intervienen en la regulación de
la respuesta inmune y factores ambientales desconocidos y que ambos
condicionen la patogenia, la localización y el número de las
lesiones Así, la EM se define en base a 3 ejes:
El
curso
clínico:
asintomática, tener un episodio único, sufrir episodios
recurrentes o tener una evolución progresiva desde el inicio o una
progresión secundaria después de una fase recurrente.
La
localización:
neuritis óptica, mielitis transversa o sufrir formas mono o
polisintomáticas.
El
pronóstico:
formas hiperagudas, agudas, crónicas y benignas. El paciente puede
fallecer en pocas semanas (formas hiperagudas), quedar con secuelas
que comportan un grado variable de incapacidad o desarrollar
únicamente minimos grados de discapacidad y permanecer
asintomático a lo largo de toda su vida.
DIAGNOSTICO:
A
pesar del desarrollo de técnicas de neuroinmunología, neuroimagen y
neurofisiología, el diagnóstico de EM se fundamenta en dos pilares
básicos: (1) el diagnóstico es clínico, y (2) es obligada la
demostración de diseminación espacial y temporal de las lesiones.
Esto ha dado lugar en los últimos 60 años a la elaboración de
diferentes criterios diagnósticos que se establecieron en forma de
probabilidad de sufrir la enfermedad (Allison y Millar, 1954;
McAlpine y col., 1955; Schumacher y col. 1968; Rose y Ellison 1976,
Poser y col 1983) aunque la confirmación definitiva se establecía
tras un estudio de anatomía patológica. Los avances en los estudios
del LCR y neurofisiológicos y fundamentalmente el desarrollo de
técnicas de neuroimagen generó una revolución en esos criterios.
En el año 2001 se realizó una nueva propuesta en la que la
resonancia magnética cobraba un gran protagonismo estableciendo dos
niveles de certeza diagnóstica para la EM en brotes (EM y EM
posible) y se definía la forma primaria progresiva (PP). La
existencia de métodos terapéuticos que modifican la evolución de
la enfermedad obliga a realizar el diagnóstico lo más precozmente
posible por lo que en el año 2005 se revisaron estos criterios y se
han vuelto a renovar a principios de 2011 con la finalidad de
realizar con mayor precisión el diagnóstico en
el síndrome neurológico aislado (CIS).
Considerando
que el diagnóstico de la EM se fundamenta en una detallada historia
clínica y exploración, los métodos complementarios que se utilizan
son la resonancia magnética (RM), los
potenciales
evocados (PE) y el examen
del líquido cefalorraquídeo (LCR); el objetivo
de estos estudios es documentar la diseminación de las lesiones en
espacio y tiempo, confirmar la presencia de inflamación intratecal y
excluir condiciones que puedan simular una enfermedad
desmielinizante:
1.Resonancia
magnética. Es
la técnica más sensible para identificar las lesiones de la EM.
Tiene una sensibilidad próxima al 100 % para detectar lesiones
y permite demostrar la diseminación espacial y temporal que
caracteriza a la enfermedad, descartando otros procesos
inflamatorios, vasculares o tumorales que inicialmente pudieran
comportarse como una EM. Las lesiones desmielinizantes aparecen como
áreas de alta intensidad de señal que en algunos casos captan
contraste (gadolinio) indicando inflamación activa. Por ello en
todos los pacientes se debe realizar el estudio con ambas técnicas.
En los últimos años se están desarrollando nuevas técnicas de RM
que permiten detectar de forma específica, sencilla y reproducible
fenómenos de inflamación, degeneración y daño axonal e
identificar cambios en la activación cortical atribuibles a
fenómenos de plasticidad cerebral. Entre estas técnicas destacan la
espectroscopía por resonancia magnética de protón, la
transferencia de magnetización, la difusión por RM, la RM funcional
y la RM de alto campo.
2.Potenciales
evocados.
Proporcionan
una medida fiable de la desmielinización ya que permiten definir la
afectación de las vías sensitivas o motoras en pacientes con pocos
síntomas o demuestran lesiones que no han producido sintomatología.
En los actuales criterios diagnósticos de McDonald, los únicos
potenciales evocados utilizables en el proceso diagnóstico son los
Potenciales Evocados Visuales (PEV) y en ellos la alteración más
específica es el aumento de la latencia de la onda P100 con
morfología conservada (hasta un 85 % de los pacientes con PEV
patológicos presentan una EM confirmada por su evolución y por
otras pruebas diagnósticas).
3.Estudio
del líquido cefalorraquídeo.
Los
hallazgos en el LCR permiten asegurar que los síntomas de los
pacientes con EM o las lesiones encontradas en la RM son de
naturaleza inflamatoria y pueden ayudar a distinguir la EM de otras
causas de inflamación sistémica como vasculitis o infección
crónica. El hallazgo más característico es la síntesis intratecal
de inmunoglobulinas con la existencia de bandas oligoclonales de la
IgG que no están no presentes en el suero y se observa en el 96 %
de los pacientes.
PRONOSTICO:
En
los estudios de historia natural se asocian a un mejor pronóstico y
una mayor posibilidad de un curso benigno la buena recuperación de
un brote, una duración
del primer brote inferior a 6 meses, una baja frecuencia de brotes en
el primer año, el debut con síntomas sensitivos o neuritis óptica
y la edad de inicio temprana. En estudios recientes de historia
natural se ha observado una mejor evolución si el inicio es antes de
los 16 años y un peor pronóstico cuanto más tardía sea la edad de
inicio. Esta aparente paradoja se puede explicar porque un inicio a
edad tardía se asocia más frecuentemente a formas medulares con
evolución progresiva aunque probablemente en pacientes más jóvenes
(a) hay una mayor plasticidad cerebral que puede compensar la
disfunción neurológica, (b) predomina una respuesta inflamatoria, y
(c) la respuesta inmune puede ser diferente con la edad.
En
la misma línea se ha demostrado peor pronóstico si hay captación
de contraste y/o un elevado número de lesiones en la RM inicial.
TRATAMIENTO:
Los
pacientes tienen un papel cada vez más activo respecto a su
enfermedad y demandan y es obligado proporcionarles información que
les permita orientar futuras decisiones en el ámbito laboral y
personal y mejorar su calidad de vida. Por otra parte, el abordaje
terapéutico actual de la EM es un proble ma complejo ya que los
factores desencadenantes no se conocen y los mecanismos que
intervienen en el proceso abarcan tal cantidad de sistemas biológicos
que difícilmente pueden atajarse con una sola estrategia
farmacológica. La imposibilidad de establecer con seguridad un
pronóstico funcional y las evidencias respecto al daño axonal
precoz sugieren que el tratamiento debe iniciarse lo antes posible,
pero persiste el interrogante de si realmente todos los pacientes se
van a beneficiar de esta estrategia o si por el contrario en los
pacientes con perfil benigno podría ser innecesario o al menos
pospuesto en el tiempo.
Tradicionalmente
los tratamien tos se han basado en controlar la respuesta del sistema
inmune con inmunosupresión inespecífica pero en los últimos 16
años se han desarrollado fármacos inmunomoduladores y fármacos
inmunosupresores selectivos que consiguen un mejor control de la
enfermedad y minimizan los efectos sistémicos. Por otra parte, se
intentan diseñar estrategias que permitan minimizar el daño
neuronal así como reparar el tejido dañado en lo que se conoce como
neuroprotección.
Durante
muchos años los pacientes con EM han sido tratados con
inmunosupresores con un nivel de evidencia de su eficacia clínica
que hoy día consideraríamos insuficiente para su recomendación
formal. Los más utilizados han sido la azatioprina
y el metotrexate
y en paciente seleccionados con formas especialmente agresivas y/o
con mala evolución la ciclofosfamida.
Otros inmunosupresores se han utilizado de forma esporádica y
“anecdótica”.
Hace
15 años se comenzaron a utilizar fármacos cuyo mecanismo de acción
consistía en modular el sistema inmune demostrando por primera vez
capacidad para modificar el curso de la enfermedad. El primero de
ellos fue el interferón beta-1b
que se utilizaba por vía subcutánea en días alternos y poco tiempo
más tarde se desarrolló el interferón
beta-1a, con
dos diferentes vías de administración. Tanto el beta-1b como el
beta-1a demostraron una capacidad de un 35%, en la reducción anual
del número de brotes retrasando la aparición de un segundo brote de
una forma significativa, lo que pronto llevó a indicar el
tratamiento precoz como una alternativa terapéutica. Pocos años más
tarde se desarrolló un nuevo tipo de inmunomodulador, el acetato
de glatiramero,
fármaco de administración subcutánea diaria, con unos índices de
eficacia similares a los interferones. Los mecanismos de acción de
los inmunomoduladores se estudiaron de manera más detallada
posteriormente a su aplicación en la clínica y se apreció que
inducen la transformación de los linfocitos Th1 (“proinflamatorios”)
a Th2 (“antiinflamatorios”), “reprograman” los monocitos y
tienen un cierto efecto neuroprotector. No obstante, su eficacia
limitada (reducción de brotes de hasta un 40%) y sus efectos
secundarios (dolor en el punto de la inyección, síndrome
pseudogripal, fatigabilidad y menos veces inflamación hepática,
disminución de las plaquetas y enfermedades de tiroides) han llevado
a desarrollar nuevos fármacos y nuevas estrategias destinadas a
aumentar la eficacia con una mejor tolerancia. Entre las estrategias
para mejorar los fármacos clásicos se encuentran el desarrollo de
nuevas formulaciones y de nuevas formas galénicas (interferón
pegilado) así como la utilización de autoinyectores. También se
han ensayado terapias combinadas tales como interferón con pulsos de
corticoides, interferón asociado a inmunosupresores clásicos o
interferón asociado a acetato de glatiramero. En la actualidad tanto
los interferones como el acetato de glatiramero están indicados como
tratamiento de inicio de las formas en brotes y el interferón
beta-1b se indica también en las formas progresivas secundarias que
tienen brotes.
A
pesar de la heterogeneidad clínica, patogénica y anatomopatológica,
su mejor conocimiento ha llevado a descubrir dianas terapéuticas más
selectivas aunque no exista una molécula diana suficientemente
específica. Describiremos en las siguientes líneas los nuevos
fármacos que se han desarrollado en los últimos años, algunos ya
disponibles y otros de pronta aprobación para su aplicación en la
clínica habitual.
Natalizumab.
En
la actualidad es el único Ac monoclonal autorizado en el tratamiento
de la EM. Su mecanismo de acción es impedir el paso de los
linfocitos activados hacia el SNC a través de la barrera
hematoencefálica y para ello interacciona con unas moléculas que se
encuentran en el endotelio de los vasos sanguíneos denominadas
integrinas (concretamente las VCAM-1). De esta forma el natalizumab
reduce la frecuencia anual de brotes entre el 55 y el 68% y disminuye
el riesgo de progresión entre un 24 y un 42%. A pesar de su
eficacia, su utilización se ve limitada por la aparición de un
efecto secundario potencialmente grave que es la leucoencefalopatía
multifocal progresiva por lo que en la actualidad su indicación se
ha restringido a las formas inicialmente agresivas de EM y a aquellas
que no han respondido a los tratamientos habituales. Se ha diseñado
un algoritmo terapéutico cuya finalidad es estratificar
el riesgo de los pacientes: se sabe que en un paciente con Ac anti
virus JC con antecedentes de inmunosupresión previa y más de 2 años
de tratamiento se incrementa de forma notable el riesgo de
desarrollar una leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Fingolimod.
Es un fármaco inmunosupresor que actúa provocando un “secuestro”
reversible de los linfocitos B y T en el timo y en los órganos
linfoides
secundarios (ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a
mucosas) y retrasa su movilización a las zonas de inflamación (no
altera la respuesta de memoria).
Con ello da lugar a
una disminución de linfocitos en sangre periférica (linfocitos T y
NK, células B y células T de memoria). Los estudios realizados con
fingolimod oral en pacientes con EM en brotes demostraron una
reducción de un 52% en la tasa anual de brotes. Estos resultados han
hecho que recientemente la agencia reguladora europea haya aprobado
su indicación como tratamiento de rescate de pacientes con formas
agresivas de la enfermedad y en aquellos que no han respondido de
forma adecuada al tratamiento inmunomodulador. Los efectos
secundarios de esta terapia oral son escasos y bien tolerados,
predominando las infecciones oportunistas; la bradicardia que se
puede presentar obliga a que la primera administración del fármaco
deba realizarse en el hospital con controles de la tensión y
frecuencia cardíaca en las seis horas siguientes.
Otros
fármacos.
En los próximos tres años asistiremos a la presentación de
fármacos orales y de administración intravenosa con buena eficacia
clínica y un buen perfil de seguridad. En la actualidad todavía
están en marcha estudios clínicos, de resonancia y de seguridad
pero en general podemos resumir lo disponible de la siguiente manera:
Laquinimod.
Es un fármaco de administración oral en una dosis única que ha
demostrado una reducción de un 23% en el índice anual de brotes
demostrando además un posible efecto neuroprotector. La tolerancia
ha sido buena con infecciones oportunistas como complicaciones más
frecuentes.
Teriflunomida.
Es otro fármaco oral que comparado en dos dosis contra placebo ha
demostrado una reducción de un 31% en el índice anual de brotes
con buena tolerancia siendo los efectos secundarios más frecuentes
infecciones oportunistas, inflamación hepática leve y trastornos
gastrointestinales.
BG-12.
Es un fármaco de administración oral que en el estudio clínico
comparado con placebo ha demostrado una reducción de un 48 a 53% en
el índice anual de brotes sin que se hayan apreciado diferencias
entre dos y tres dosis diarias. Además de infecciones oportunistas,
los efectos secundarios más frecuentes han sido gastrointestinales,
linfopenia, inflamación hepática leve y transitoria y
microalbuminuria.
Alemtuzumab.
Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra los linfocitos B
(anti-CD52). Los estudios realizados han demostrado una alta
eficacia con una reducción de un 74% en el índice anual de brotes
a los tres años del tratamiento sin que se apreciara un incremento
de la invalidez. Su administración es por vía intravenosa (5 dosis
en 5 días) que se repite a los 12 y 24 meses ya que su efecto
clínico se mantiene más de un año. Su elevada eficacia exige
prudencia ya que los efectos secundarios son potencialmente graves
(infecciones, púrpura trombopénica idiopática y enfermedad
tiroidea) por lo que deberemos aprender a identificar los pacientes
con riesgo de desarrollar estas complicaciones.
Daclizumab.
Es el
primer Ac monoclonal humanizado dirigido contra los linfocitos B (la
diana es el receptor de la IL-2, CD25, que interviene en la
activación de los linfocitos). Da lugar a una regulación negativa
de las células T activadas y a una expansión de las células CD56
NK, causando una disminución de los linfocitos y de las citoquinas
proinflamatorias lo que parece ser el mecanismo implicado en el
efecto final del fármaco. El estudio más extenso que se ha
realizado con daclizumab ha mostrado una reducción del 35% en el
índice anual de brotes administrando el fármaco por vía
subcutánea cada 15 ó cada 30 días. Los
efectos secundarios más frecuentes son el desarrollo de psoriasis,
alteraciones gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad
sin que se haya demostrado hasta el momento un aumento en el número
de infecciones oportunistas.
Ocrelizumab.
Es un Ac monoclonal humanizado anti-CD20 con citotoxicidad
dependiente de Anticuerpos. Un estudio publicado en este año con
dos dosis contra interferón y contra placebo ha mostrado resultados
muy prometedores con una reducción entre el 73 y el 80%
en el
índice anual de brotes y una buena tolerancia que es
dosis-dependiente. Al ser un Ac humanizado, el índice de reacciones
alérgicas a la infusión es muy bajo y claramente inferior a su
forma quimérica, el rituximab,
que produce una depleción de linfocitos B con una reducción
moderada de un 20% en
el
índice anual de brotes pero con un elevado índice de
complicaciones alérgicas (25%) e infecciones oportunistas. El
Ofatumumab
es un Ac monoclonal similar pero con menor poder antigénico que en
los estudios iniciales contra placebo ha demostrado muy buena
tolerancia y una gran eficacia disminuyendo de forma notable la
actividad en resonancia cuando se comparó contra placebo.
Los
Cannabinoides
(Sativex®)
se han incorporado al tratamiento sintomático de la esclerosis
múltiple hace pocos meses demostrando eficacia en la reducción del
dolor y de la espasticidad que no han respondido a tratamientos
convencionales. Se utiliza en forma de spray oral en dosis de 4-6
aplicaciones diarias con una buena tolerancia.
La
Fampridina
es un fármaco comercializado en EEUU y cuya aprobación se espera
para junio-2012. Ha demostrado eficacia en mejorar la marcha en un
grupo seleccionado de pacientes. Se administra por vía oral en dosis
de 1 cápsula cada 12 horas y se realiza un tratamiento inicial de
prueba de 15 días tras el cual se deberá decidir si el paciente es
respondedor o no. Si hay eficacia, se mantendrá de forma indefinida
ya que en los ensayos clínicos la tolerancia ha sido buena y no se
ha apreciado pérdida de eficacia tras un tratamiento prolongado.
Como
hemos visto, el número de fármacos en estudio en la esclerosis
múltiple se ha incrementado de forma notable en los últimos años
lo que hará que en un futuro próximo asistamos a la aparición de
fármacos cada vez más selectivos en su mecanismo de acción y más
eficaces en el control de la enfermedad con menores efectos
secundarios. Por citar algunas terapias que seguirán a las citadas
anteriormente señalaremos el Maxitinib,
el CDP-323,
el Firategrast
(SB-683699), el MBP
8298,
el Treosulfán,
el Atacicept
y la Terapia
celular,
quedando para un futuro algo más lejano los tratamientos de
remielinización
de los que el fármaco más desarrollado hasta el momento es el
inhibidor del
LINGO.
